加科思－Ｂ

Pan-KRAS赛道最近披露了一组很值得细看的数据。

加科思(01167)公布了 JAB-23E73 在胰腺癌患者中的一期研究结果。爬坡试验数据公布了42例病人的安全性数据；而在160mg以上治疗组，报告了13例KRAS突变胰腺癌患者疗效数据。这也是小分子Pan-KRAS抑制剂第一次披露的临床一期数据，虽然不是完整的临床一期数据，但也是迄今为止全球开发小分子Pan-KRAS抑制剂公司中最多的临床数据，让我们有机会和美股网红Revolution Medicine的临床III期的分子胶RMC-6236（pan-Ras抑制剂，而不是pan-kras抑制剂）有一些初步的比较。

目前披露的JAB-23E73安全性数据来自 42例患者。其中 三级治疗相关不良事件为11.9%，没有观察到四级或五级治疗相关不良事件，同时也没有出现 三级及以上的胃肠道毒性。和Revelution 的分子胶相比，RMC-6236在2L+单药三级以上治疗相关副反应是34%，而 JAB-23E73仅为11.9%，是RMC-6236的1/3。 

Pan-RAS抑制剂之所以难做，很大一部分原因就在于安全性。RMC-6236在公开数据中比较常见的不良反应包括皮疹。加科思的皮肤毒性相比非常低，且无三级及以上的毒性。

而JAB-23E73目前看到的一个特点是胃肠道毒性非常低。如果这个安全性在后续试验中能够保持，那么它在联合化疗的治疗中的潜力会明显更大。

JAB-23E73虽然没有披露血液及肝肾毒性，但从总的三级治疗相关不良事件为11.9%来看，所以也可以推测这方面的毒性不会很高。RMC-6236的血液及肝肾毒性三级治疗相关不良事件为4%-7%，综合来看JAB-23E73安全性更优。

关于JAB-23E73疗效一直是业界关注的话题，因为到目前为止，还没有公司披露小分子Pan-KRAS抑制剂的治疗效果。

JAB-23E73在160mg以上治疗组中，在可评估的 13例KRAS突变胰腺癌患者中，有 2例是二线治疗，剩下 11例都是三线或三线以上的患者。换句话说，这几乎是一组高度后线的胰腺癌患者，估计在一期临床试验中，医生比较谨慎，主要入组了三线或三线以上的患者。肺癌的临床数据读出中经常看到二线及以上的临床数据合并报告，但胰腺癌二线或三线及以上病人的治疗结果差异非常大，所以一般公司会把二线治疗的数据和三线以上的治疗数据分开公布。

在这13例（2例是二线治疗， 11例都是三线或以上的患者）客观缓解率 ORR达到38.5%（5/13），疾病控制率 84.6%（11/13）。

如果只看数字，很多人第一反应可能是样本量不大。但把患者线数结构和竞争对手的数据放在一起看，这组结果的含金量很高。

RMC-6236在胰腺癌患者中：

RMC-6236二线治疗的 ORR约29% （RAS突变）
RMC-6236三线及以上治疗的 ORR约22%

RMC-6236没有把二三线病人合并报告，所以这两个分子很难头对头的比较。

加科思大概是因为二线病人数太少，所以不同线数患者合并报告了。加科思没有报告2例二线治疗的病人有几个是PR，如果简单做一个横向对比，就会出现一个比较有意思的现象。

假设1：2L二个病人当中一个患者PR。加科思那么2L或3L的ORR显著高于RMC-6236：2L（50% VS 29%）；3L（36% VS 22%），：

假设2：2L二个病人当中2个患者PR，加科思2L或3L的ORR依然比RMC-6236高：2L（100% VS 29%），3线（27% VS 22%）：

由于二线只有两个病人，所以还不能说明疗效，但以三线以上有11个患者，JAB-23E73目前看到的ORR是27或36%，均高于RMC-6236在三线患者中的 22%，甚至高于RMC-6236其二线患者的 29%。

当然， JAB-23E73目前的样本量还很小。但至少说明一点：
这个分子已经具备了不输给RMC-6236的疗效信号。

监管层最近的一个动作，其实也说明了一些问题。

中国药监局药审中心（CDE）已经批准 JAB-23E73联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇 用于 KRAS突变胰腺癌一线治疗，并直接开展 Ph1b/3试验。

这其实是一个很快的开发路径。很多first-in-class的小分子药物通常会先从二线或者三线试验做起，而能够比较早推进到一线联合治疗，往往意味着监管机构对其 安全性和早期疗效信号是认可的。

再把视角拉远一点，其实Pan-KRAS这条赛道的核心逻辑非常简单。

KRAS是肿瘤领域最重要的驱动基因之一。

在所有实体瘤中，大约 1/4的肿瘤与KRAS突变有关。其中包括：

· 胰腺癌（约90%）

· 结直肠癌（50%）

· 非小细胞肺癌（30%左右）

如果Pan-KRAS抑制剂能够成功覆盖多种KRAS突变亚型，那么理论上的适应症空间是 多个重磅癌种叠加。

也正因为这个潜在市场空间，目前全球Pan-KRAS赛道的估值已经非常高。

最典型的例子就是 Revolution Medicines。

RMC-6236是其核心资产，目前公司市值接近200亿美元左右，基本上就是押注Pan-RAS这一条管线。

而加科思目前的市值大约 50亿港币左右（约6-7亿美元级别）。如果单从市值对比来看，两家公司之间的差距接近 二十倍。

当然，这里面有很多因素，比如Revolution在美股，流动性充裕，数据相对更成熟。

但如果未来 JAB-23E73的数据持续更新，并且在更大样本量中保持类似疗效和安全性，那么Pan-KRAS赛道的竞争格局可能不会是“一家独大”。

对投资者来说，接下来几个节点可能会比较关键：

第一，是 JAB-23E73更大样本量的临床数据更新。
第二，是 一线胰腺癌联合治疗试验的进展。
第三，是Pan-KRAS赛道未来可能出现的 头对头竞争格局。

过去一年，Pan-(K)RAS赛道几乎被认为是 RMC-6236一枝独秀。但随着JAB-23E73的数据逐渐披露，这条赛道可能会开始出现新的变量。

Pan-KRAS这个故事，也许才刚刚开始。